摘要：遗传因素肥胖症发生中的作用日益受到重视。本文综述了肥胖（ob）基因、消脂素受体（LpR）基因、肾上腺素能受体（β3AR）基因、解偶联蛋白1（UCP1）基因等与肥胖症关系的研究进展。
随着人类生活水平的提高，单纯性肥胖症的发病率急剧增加。肥胖与高血压、冠心病、糖尿病等密切相关，严重威胁人类的健康，故防治肥胖症已迫在眉睫。多数学者认为，本症的发生与遗传和环境因素有关，肥胖患者的体重指数（BMI）、皮脂厚度、局部脂肪分布、热量摄入和消耗、代谢率和体力劳动等均受遗传的影响。近年来，越来越多的学者致力于肥胖相关基因的研究，试图从分子遗传学角度探讨该症的发现机制，现将此方面的研究进展综述如下。
1 肥胖基因与消脂素受体基因
1.1肥胖基因
肥胖基因产物消脂素是一种脂肪组织源激素，可导致动物食欲下降、能量消耗增加、体重降低。目前研究认为下丘脑是消脂素作用的关键区域。消脂素受体的mRNA主要在下丘脑弓状核浓集分布，该核分泌的神经肽Y（NPY）具有刺激食物摄入、增加能量消耗和提高胰岛素水平的作用。将重组消脂素直接注入大鼠脑室，发现摄食明显减少，同时原位杂交测定的NPYmRNA水平也显著下降，故推测消脂素是通过抑制下丘脑NPY的产生来发挥调节食物摄取和能量代谢作用的。Zhang等[1]于1994年首次克隆出小鼠的ob基因后，大鼠、人的ob基因也相继被克隆定位。小鼠ob基因定位于第6号染色体，编码167个氨基酸，C57BL/6J ob/ob种系先天性肥胖小鼠第105位密码子发生的CGA→TGA的单碱基突变、SM/CKC-+Dacob2J/ob2J种系的外显子2G7RNA缺失均使消脂素水平下降，导致动物摄食增加、能耗减少，产生肥胖。应用重组的消脂素可使这些小鼠的体重下降。人ob基因位于7q31.1，长约20 kb,由3个外显子、2个内含子组成。ob基因具有高度保守性，小鼠、大鼠和人的同源性达83%。虽然动物模型发现消脂素具有控制体重的作用，但在人类并未见到相似的情况，也未找到如小鼠中存在的105位无义突变。Maffei[2]对105名肥胖者ob基因的全部蛋白编码序列区运用聚合酶链反应-单链构象多态性分析（PCR-SSCP）技术筛选，未发现编码序列多态性，与Niki、Considine研究结果一致。ob基因启动子区域的C（-188）A多态与肥胖表型亦无相关性[3]。由于基因存在种属差异和遗传异质性，故不能因此否定ob基因在人类肥胖发生中的作用，尚需对其非编码区继续研究，进一步搜寻可能存在的与肥胖有关的突变或多态性位点。也有某些研究提示ob基因与人类肥胖相关。Comings[4]发现D7S1875、ob1875＜208bp/DRD2TaqA1等位基因与年轻女性的BMI正相关，孪生子配对分析亦表明肥胖与ob基因的三个标记物D7S514、D7S680、D7S530有关，极度肥胖人群（BMI≥40 kg/m2）的研究认为ob基因两侧的标记物与肥胖表型相连锁。
国内外众多的研究结果表明：肥胖患者ob基因表达增强，血消脂素水平升高，并与体脂含量和BMI呈正相关，而非动物中所见的含量下降，故猜测肥胖个体是否存在内源性的消脂素抵抗，使其不能发挥正常的生物学效应而致肥胖。但是消脂素在人类肥胖发生中的作用及其具体机制尚需进一步深入研究。如何把消脂素应用于人类肥胖的临床治疗，更是一个诱人的研究方向，前景非常广阔。
1.2 消脂素受体基因
Tartaglia首先发现小鼠脉络神经丛含消脂素受体（LpR）,它属于细胞激肽类Ⅰ型受体，其基因又称糖尿病基因，位于小鼠第4号染色体。LpR与啮齿类动物肥胖的发生密切相关，如所有Zucker大鼠的LpR胞内区均存在806A→C无义突变（Gln269→Pro），以致对消脂素不起反应，引起肥胖。人类的研究则表明：LpR基因序列的两微卫星多态标志DIS198、DIS209与法国病态肥胖者的肥胖无关[5]，有关对日本肥胖者的研究亦未发现类似Zucker肥胖鼠的错义和无义突变[6]，均不支持与肥胖直接相关，但是否与消脂素抵抗有关仍需努力探究。
2 β3肾上腺素能受体基因
交感—肾上腺素能系统在肥胖的发生中起重要作用。交感神经兴奋分泌儿茶酚胺，与β3肾上腺素能受体（β3AR）结合，刺激机体棕色脂肪产热，消除过多体脂。β3AR是一种G蛋白偶联跨膜受体，主要分布于棕色脂肪组织。动物实验表明，下丘脑性肥胖、遗传性肥胖和饮食性肥胖的动物棕色脂肪组织功能低下，β3AR表达降低，而消瘦型动物功能亢进，提示棕色脂肪组织、β3AR与肥胖的发生有关。人β3AR基因位于8q-p12，由两个外显子、一个内含子组成。美国Pima印第安人患肥胖症与糖尿病者占世界之最。Shuldinerut首先报道31%的该种族人携带结构变异的β3AR，其第64位的色氨酸被精氨酸转换，形成Trp64Arg等位基因，致使该人群比普通人群发生糖尿病的时间提高5a，且以腹部、胸部肥胖为主的苹果型肥胖的发生率明显增加，故认为β3AR的错义突变是其肥胖发生的遗传基础，从而引起了关于β3AR与肥胖关系的研究热潮。许多研究表明：Trp64Arg等位基因频率因种族而异，欧洲人4%，日本人37%，美籍非洲人12%，大多以杂合子形式存在，纯合子较少。牙买加肥胖发生率较高，Mcfarlane[7]发现该人群女性的Arg变异基因携带者体重增加明显，BMI及臀围亦显著增加，认为该基因变异在女性肥胖的发生中起一定作用。Sakane[8]对2型肥胖糖尿病人研究表明：变异基因携带者较正常者腰臀比值（WHR）、血糖、胰岛素、胰岛素抵抗指数均增高，而校正代谢率、减肥后的体重、WHR下降均较低。日本肥胖者的Trp64Arg变异频率高于非肥胖者，且与BMI呈正相关[9]。以上研究均表明β3AR基因变异与肥胖有关，但肥胖者该基因变异频率是否显著高于正常体重者结论不一，尚需扩大样本含量，在不同种族中继续观察。
3 解偶联蛋白1基因
解偶联蛋白1（UCP1）是位于线粒体内膜的质子转运体，可将呼吸链与ATP产生过程解偶联，使质子电化学梯度消失，造成氧化磷酸化速率增加而ATP产量不变，能量以产热形式消耗。动物实验表明，UCP1参与啮齿类动物肥胖的发生。Kopecky[10]建立的转基因鼠模型可使肥胖特异ap2基因启动子指导UCP在白色脂肪表达和棕色脂肪的持续表达。3月龄的ap2-UCP57BL/6J鼠皮下脂肪减少，该基因在Avy遗传性肥胖鼠表达时，体重和脂肪体积均减低，故ap2基因合成的UCP有产热活性并可降低脂肪沉积。因此近年来UCP1基因在人类能量平衡和体脂含量调节中的作用亦备受瞩目。UCP1基因定位于人类4q31，其5'侧翼区-3826处可发生A→G变异。Oppert等对Quebec家系的研究认为该基因变异与机体体脂增长速度相关。法国人该变异基因频率为27%，与成年后体重增加相关，且和β3AR的作用呈相加效应，所致肥胖危险度分别为25%、9%[11]。芬兰肥胖患者同时存在β3AR变异的个体较基因型均正常者的校正代谢率低330.5 kJ/d,较单纯 β3AR变异者低263.6 kJ/d，故认为UCP1基因A/G多态与β3AR变异在基础代谢率（BMR）呈协同效应[12]。Fumeron[13]对A/G不同基因型的肥胖患者进行能量摄入控制，发现基因变异者低热卡饮食后体重降低较少，结论为A/G变异与低热卡治疗效果有关。新近发现的UCP家族成员UCP2、UCP3亦均有线粒体解偶联作用。UCP2在体内分布广泛，UCP3主要在骨骼肌表达。进一步研究编码这些蛋白质的基因可为探讨肥胖的发生机制提供新的线索。
4 其它相关基因
小肠脂酸结合蛋白2（FABP2）促进食物中长链脂肪酸经肠道转运，其基因定位于第4号染色体q28-q31区。1995年首次发现该基因第54位密码子存在CCT→ACT变异，形成丙氨酸（Ala54）苏氨酸（Thr54）两种多态。该基因多态与肥胖关系的研究结论尚不一致。其变异基因频率与Pima印第安人的脂肪酸氧化率、胰岛素抵抗有关[14]，与加拿大的BMI、体脂含量、空腹血浆甘油三酯水平增高亦相关，而在芬兰人的研究则提示各种基因型间体重、BMI、体脂含量、BMR等均无显著性差异[15]。结论不一致的原因可能与种族、样本量、研究方法等的不同有关。
NPY是能量平衡调节过程的一重要因子，可刺激食物摄入、增加能量消耗。Palmiter[16]发现NPY降低后能部分改善ob/ob鼠的肥胖，逆转由于消脂素缺乏所致的各种内分泌改变。NPY基因敲除的小鼠对消脂素更敏感。Stephens给ob/ob鼠长期皮下注射消脂素，导致食欲下降，进食量明显减少，体重降低，同时弓状核表达NPYmRNA的神经元数目明显减少，故推断NPY为消脂素所介导的饱食信号途径的强效抑制剂。NPY受体常见亚型有rNPYY1、rNPYY5，前者基因位于人类染色体7p15.1，后者在4q31.3-32。但至今为数不多的几项研究尚未发现NPY及其受体亚型的基因变异与肥胖有关[17，18]。
另一种肥胖相关基因产物为肿瘤坏死因子α（TNFα），在肥胖啮齿动物其含量增加，而TNFα基因破坏的小鼠体重、体脂百分比、消脂素水平均明显降低[19]。肥胖患者亦存在过度表达，并与体脂含量、体重指数呈显著正相关，体重降低后，可观察到其含量降低，提示TNFα与肥胖直接关联。Pima印第安人该基因附近有3个双核苷酸重复序列多态，孪生子配对连锁分析表明，体脂含量、体重指数与最靠近TNFα基因的标记相关，推断其对肥胖的影响可能与该基因未被探测到的变异或临近相关基因的变异有关[20]。
上述肥胖候选或标志基因的相继克隆及基因敲除、转基因动物模型的研究，使人们对人类体脂调节和肥胖发生机制有了更深入的认识，为早日揭开肥胖症之谜并与诊治打下遗传学基础。同时，遗传—环境、基因—基因间的相互影响及其具体作用机制亦可能是今后肥胖症病因学研究的主要方向。
参考文献：
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作者单位:山东医科大学附属医院内分泌科（250012）
