北京安贞医院心内科 周玉杰 贾德安
更新时间:2006-11-08 15:05
支架血栓形成的最新分期定义
对于支架血栓的发生，其定义为冠脉造影可见置入支架处闭塞（TIMI 0-1级）并有血栓的影像特征（突出血管壁的充盈缺损）。确切的X线特征是管腔内有一个或多个充盈缺损，或交叉方向投照时管腔均模糊。临床可表现为患者心梗或死亡，也可表现为心肌缺血发作。根据支架血栓发生的时间可将其分为三类：经皮冠脉介入治疗（PCI）术并置入支架后24小时内发生的血栓称为急性支架血栓（Acute ST）；24小时到30天内发生的血栓称作亚急性支架血栓（SAT），这两种血栓也统称为早期血栓（Early ST）。发生在术后30天到360天的血栓称为晚期支架血栓（Late ST），而在360天后发生的血栓称为极晚期支架血栓（VLST）。
在支架置入术后的任何时间点都有可能发生支架血栓事件。支架血栓一旦发生，即引起置入支架的血管狭窄，患者胸痛伴心电图缺血性改变，严重时可导致置入支架的血管闭塞，引起急性心肌梗塞甚至死亡。而晚期支架血栓又可导致再狭窄的发生，极晚期支架血栓还与疾病的进展和患者的预后有关。
支架血栓形成的基本要点
早在1847年，Virchow提出了血栓形成的三要素理论，他认为内皮损伤、血流的改变和血液高凝状态是血栓形成的三个要素。当置入支架后，首先会撕裂内膜，对血管内皮造成损伤，内皮下胶原暴露，血小板被激活。释放多种活性物质，使得凝血因子活化。可见血小板在支架血栓形成过程中发挥重要作用，如果能及时有效控制血小板活化，即可阻止或者延缓动脉血栓的形成。
如果支架释放不良，可导致支架贴壁不完全；另外对于长病变，如果支架不能完全覆盖病变，则在支架两端会有局限性狭窄，这些情况都会导致血管局部湍流的形成，这也是血栓形成的另外一个重要因素。
对于一些高危患者，比如左心室射血分数降低、糖尿病、肾功能不全、小血管长病变、多支病变及桥血管病变等，患者血液中致炎性因子较多，血液呈高凝状态，易形成血栓，因此强化抗血小板治疗显得尤为重要。
支架血栓的防治对策
由上述可知，由于支架的置入，破坏了血管本身的正常结构，影响了正常的血流，无形中就增加了支架血栓发生的危险。而DES又会造成内皮化延迟；支架贴壁不良会改变血流状态；产生湍流；支架本身的相容性和内皮修复不全也会诱发血液的高凝状态。另外，由于目前常用DES的载体（polymer）不能降解，在某种程度上可能会增加病变血管局部慢性炎症的发生，也是造成内皮化延迟的可能因素之一。
对于DES的支架血栓事件，临床中应注意以下几点：
1. 在支架置入早期，应强化抗血小板治疗，用双联甚至三联抗血小板治疗（阿司匹林、氯吡格雷和血小板GP IIb/IIIa受体拮抗剂），最大程度的减少支架内急性和亚急性血栓的形成。在术前应使用负荷量：阿司匹林300mg，氯吡格雷300mg。术中还应使用肝素抗凝（70-100IU/kg），术后阿司匹林100-150mg/d终身服用，氯吡格雷75mg/d服用12月。
2. 为预防晚期和极晚期支架血栓事件的发生，应足量应用抗血小板药物治疗，不可随意减量或停药。临床试验研究已经证明，过早停用双联抗血小板药物治疗（阿司匹林+氯吡格雷等）是导致支架血栓发生的首要因素。
3. 在支架置入过程中应该注意操作技术的合理应用。支架膨胀不良（stent underexpansion）是导致支架贴壁不全的重要原因，因为在“真实世界”中，DES常常被用于复杂和需要技术性较强的时候，在这种情况下，支架充分释放的重要性是不能低估的。如果存在支架膨胀不良，则须使用短、耐高压的球囊进行支架后扩张，使支架充分贴靠血管壁。对于斑块负荷过重的病变，可先通过旋磨来减少斑块、扩大管腔，而不能一味通过增加球囊扩张压力来使管腔扩张，那样会使血管结构受压并诱发平滑肌细胞的增生。对于复杂病变、临界病变应使用冠脉内超声（IVUS）来进行支架的选择并指导支架置入后扩张的进行。
4. 临床医生应根据患者的具体情况有选择地应用DES。对于再狭窄发生风险较高的患者，如糖尿病、桥血管病变、小血管病变（<3mm）能够明显获益于再狭窄的降低，因此应选择DES治疗。对于其他冠脉病变（如参考血管直径较大的单支病变）应进行价-效比的分析，这样才能最大程度地保证患者从DES治疗中获益。
5. 对于复杂冠脉病变，如分叉病变的处理，应强调支架置入后球囊对吻技术（final kissing）的应用以保证主边支支架的充分贴壁，减少支架血栓事件发生的风险。对于冠脉弥漫长病变的患者，由于多层DES有可能会增加支架血栓风险，因此，如果能够使用1枚支架处理病变，应尽量避免多枚支架的重叠。
6. 药物支架在抑制内膜增生的同时，可能使得血管内皮化过程延迟，这是一个需要解决的问题。可降解的载体和可降解支架可能是晚期支架血栓的解决方法之一，目前这方面的研究比较多, 但其安全性和疗效尚有待长期的临床试验证实。
7. 如果发生支架血栓事件，应尽快进行冠脉造影，将导引导丝通过血栓，争取TIMI血流恢复。如条件允许可静脉应用血小板GP IIb/IIIa受体拮抗剂。如有较大血栓，可考虑应用远端保护装置及抽吸导管，避免无复流现象的发生。如果在导管室条件不具备的情况下，且患者无明显出血倾向时，首选静脉推注溶栓剂。争取开通靶血管的时间，挽救心肌。
冠脉介入治疗中无再流的诊断、治疗和预防
阜外心血管病医院 杨跃进 胡奉环
更新时间:2006-11-08 14:33
无再流是指闭塞的冠状动脉再通后，无心肌组织灌注的现象。冠状动脉造影表现为血流明显减慢（血流TIMI 2级），而无冠状动脉残余狭窄、夹层、痉挛或血栓形成等机械性梗阻存在。“无再流”一词是由Majno等基于脑缺血实验结果于1967年首先提出，其现象则是由Krug等基于犬AMI模型中的发现于1966年首先描述，后由Kloner等基于实验研究发现有心肌毛细血管和内皮细胞严重损伤、微血栓和白细胞栓塞以及心肌细胞肿胀，于1974年完整描述并提出冠状动脉无再流的基本概念。
无再流既可出现在心肌灌注的动物模型上，又可发生在临床急性心肌梗死（AMI）再灌注治疗（包括溶栓和介入）和经皮冠状动脉介入治疗（PCI）中，是并非少见的紧急并发症。Piana等和Abbo等的报道显示AMI PCI、斑块旋磨和旋切术及大隐静脉桥PCI的无再流发生率最高，分别达11.5%、7.7％、4.5％及4％，常规PCI的发生率仅为1-2％。冠状动脉无再流可产生严重的心肌缺血，导致低血压、休克、完全房室传导阻滞和心室颤动而危及生命，甚至发生心血管崩溃（Cardiovascular collapse ）而立即致死；而且，无再流是由于组织水平无灌注的结果，治疗上非机械措施所能及，紧急处理甚为棘手；再者，无再流者预后差，Abbo等报道住院病死率和心肌梗死发生率分别高达15％和31％，10倍于未发生无再流者，Ito等也报道AMI无再流者早期心力衰竭更多，恢复期心室扩大和重构更明显。
一、病理生理机制
无再流产生的病理生理机制还不完全清楚，但其结局是由于微循环损伤或功能障碍使微血管水平血流受阻所致已被公认。推测无再流产生的可能机制有：（1）微血管结构完整性破坏。Kloner等发现，电镜下无再流区毛细血管内皮肿胀、突出甚至脱落、周边的坏死心肌压迫，使毛细血管及内皮细胞的完整性遭破坏可能是再灌注后即刻无再流现象发生的最重要机制，属结构性无再流。此时的无再流对药物治疗无反应。（2）微血管功能完整性损伤。主要是微血管痉挛所致，属功能性无再流。可能原因为①冠状动脉缺血再灌注使心脏交感神经兴奋，由α－受体介导可导致冠状动脉系统（包括100-300μm的小动脉和<100μm的微动脉）弥漫痉挛；②缺血再灌注损伤使内皮细胞生成一氧化氮（NO）减少，血管舒张功能减弱，难以拮抗α－受体介导的肾上腺素能血管收缩效应；③三磷酸腺苷（ATP）敏感的钾通道（KATP）受抑制致冠状动脉痉挛。KATP是调节冠状动脉循环的重要因素，其激活主要扩张小动脉，是保护微血管免受损伤、防止无再流产生的主要机制；④PCI使血栓碎裂和血小板脱颗粒，释放血栓素A2和5-羟色胺等缩血管因子，引起微血管痉挛；（3）血小板激活。Mukherjee等将无再流分为由血小板激活造成微血管阻塞的早期阶段，以及随后由中性粒细胞、自由基释放及细胞水肿造成再灌注损伤的后期阶段。缺血再灌注初期，血小板激活可导致微血栓形成，同时脱颗粒释放血栓素A2和5-羟色胺等缩血管因子，引起微血管痉挛，产生无再流。最近，Kunichika等发现即使在无血栓形成的情况下，血小板的激活仍可造成冠状动脉无再流。（4）微栓子栓塞。在临床血管性和心肌梗塞再灌注性无再流发生中起关键作用。微栓子主要来源于冠状动脉不稳定病变中的粥样斑块碎片（如胆固醇结晶等）和微血栓，经溶栓或PCI时挤压脱落而致远端微血管栓塞。近年来，PCI中使用远端保护装置，既可回收到血栓和斑块碎片，又能大大减少无再流的发生。（5）白细胞聚集。Ambrosio等发现无再流区微血管内大量中性粒细胞积聚，Byrre等也发现无白细胞的血液再灌注可减轻无再流，提示白细胞聚集及其与内皮细胞间的相互作用，可能也是产生无再流的机制之一。（6）氧自由基。Punch等联合应用超氧化歧化酶和过氧化氢酶可显著减轻无再流，提示氧自由基参与了无再流的发生。Grech等在AMI患者的PCI中，发现冠状静脉窦血中氧自由基水平增高，也为此提供了佐证。氧自由基能破坏细胞膜的通透性和功能、钙的内环境稳定和微循环的完整性。
二、检测手段
1.冠状动脉造影：冠状动脉造影能直接观察到冠状动脉内血流充盈和排空情况，是评价血管性无再流的标准方法，也间接反映组织水平的再灌注状态。常规将冠状动脉内血流半定量分为心肌梗死溶栓治疗（TIMI）0、1、2和3级，正常为TIMI 3级，间接提示心肌组织水平灌注“正常”。PCI术后冠状动脉无夹层、血栓、痉挛和远端栓塞等机械堵塞或竞争性血流存在时，若血流明显减慢（≤TIMI2级）则为无再流；若AMI急诊PCI后，冠状动脉血流未达到TIMI 3级（<TIMI 3），也应该诊断为心肌梗死再灌注无再流。近年来，亦将TIMI血流定量表示为TIMI血流帧数（TIMI frame count，TFC），即将血液自冠状动脉口流至末端时所需电影的帧数；若将TFC与冠状动脉自身长度（cm）进行矫正则得矫正TFC（cTFC），用于三大冠状动脉间心肌灌注情况的对比。
冠状动脉造影延长曝光时间，又可直接观察到造影剂在心肌微血管水平的充盈和排空情况即心肌灌注显影（myocardial blush），对此进行TIMI分级即TIMI心肌灌注（TIMI myocardial perfusion，TMP），能直接反应心肌组织水平的灌注状态，可用于直接评价心肌梗死再灌注性无再流。TMP亦分为4级：0级，无心肌充盈显影，也无排空；1级，心肌缓慢充盈显影，排空很慢，造影剂滞留时间长，直到下一次造影时（约30s）；2级，心肌充盈显影和排空均缓慢，造影剂滞留时间稍长（>3个心动周期）；3级，心肌充盈显影和排空均迅速，无造影剂滞留，是正常心肌灌注的表现。
2.冠状动脉内多普勒血流频谱和压力测定：Iwakura等报道了冠状动脉无再流的多普勒血流频谱特征是收缩期逆向血流和舒张期前向血流的高减速率（高尖频谱），有助于血管性无再流的诊断。另外，Sherman等使用双腔侧孔导管测定靶冠状动脉内无压差存在，也有助于血管性无再流的诊断。
3.心肌声学造影（MCE）：MCE能直接反应心肌微血管的完整性并直接显示心肌组织的灌注，是诊断心肌梗死再灌注无再流的金标准。Ito的研究显示AMI时MCE的无再流可预测心力衰竭和心室重塑，并发现AMI直接PCI后即使冠状动脉血流达TIMI 3级，但MCE显示在组织水平仍有无再流的存在。
4.同位素心肌灌注显像和心肌增强核磁共振成像：均能直接反应心肌组织灌注，主要用于评价心肌梗死再灌注无再流。无再流者呈现心肌灌注缺损和无造影剂心肌增强的核磁共振。
5.心电图抬高的ST段迅速回落：与MCE中心肌完全再灌注相关，是组织水平心肌灌注的间接指标，临床上只用于评价心肌梗死再灌注的无再流。AMI急诊PCI后，若上抬的ST段不能在30min内迅速回落，提示组织水平的无再流存在。
三、危险因素
PCI时易发生无再流的危险因素有：（1）AMI、不稳定型心绞痛及其急性期（<2周），由于冠状动脉病变不稳定和血栓存在，无再流发生率高。（2）冠状动脉血栓性病变、不稳定病变如破裂、溃疡性病变、血管内超声下的脂质池样病变和退行性大隐静脉桥的病变易发生无再流。（3）斑块旋磨和旋切术本身无再流发生率高 。Sdringola等研究发现大隐静脉桥PCI时，可能的血栓形成、急性冠状动脉综合征（ACS）、退行性静脉桥和溃疡存在是发生无再流的4个独立危险因素。Kotani等的研究对比了ACS PCI后发生无再流患者的吸出物发现，无再流者吸出了更多的粥样斑块、血小板纤维蛋白复合物、巨噬细胞和胆固醇结晶，提示PCI时机械性斑块破裂挤出的粥样物质可能是产生无再流的原因。所以，“软斑块”可能是PCI时产生无再流的危险因素。
四、紧急处理
在PCI包括AMI急诊PCI中，一旦发生无再流，就应立即处理。原则是维持血流动力学稳定和扩张冠状动脉微血管，目的是迅速恢复心肌微血管的再灌注。所用药物如下：（1）冠状动脉内硝酸甘油：0.1～0.2mg/次，可重复使用。对无再流不一定有效，但可扩张大冠状动脉，安全性好，多数对改善冠状动脉血流有效，使用方便，可以有效争取时间。（2）冠状动脉内钙拮抗剂：如维拉帕米和地尔硫卓，0.1～0.2mg/次，可反复使用。有扩张冠状动脉微血管的作用，对逆转无再流疗效明确，可能的不良反应有低血压、房室传导阻滞等。（3）血管扩张剂：如腺苷、罂粟碱和硝普钠，通常有较强的扩张冠状动脉的作用，对逆转无再流也有效。（4）升压药：对于血压低、休克的患者，应及时给予多巴胺5～10mg静脉推注，必要时反复使用，然后以3～5μg•kg-1•min-1维持静脉滴注，以维持血压和血流动力学稳定。（5）冠状动脉内肾上腺素：最近，Skelding等报道冠状动脉内给予肾上腺素50～200μg，平均（139±189）μg对硝酸甘油和维拉帕米无效的难治性无再流（n＝29）有效，血流从TIMI 1.0±1.0升至2.66±0.55，69％恢复了TIMI 3级血流。（6）主动脉内球囊反搏（IABP）：对血流动力学不稳定的无再流患者，应常规使用。经过上述处理，大多数无再流都能逆转，恢复冠状动脉微血管的再灌注、缓解心肌缺血和促进血流动力学稳定。
五、预防
预防PCI无再流的重点是防止冠状动脉微血管的栓塞和痉挛。措施如下：（1）冠状动脉远端保护装置：初步结果显示出远端保护装置能捕获到PCI时的血栓和粥样斑块碎片，减少远端栓塞和无再流的发生率，改善心肌组织的灌注。（2）斑块旋切和抽吸装置：初步结果显示使用抽吸导管组95％的患者吸出了血栓，无再流和远端栓塞发生率均显著降低，96％的患者获得TIMI 3级血流，60％的患者获得TMP3级组织灌注。（3）血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂。临床试验结果已证实AMI急诊PCI时，Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂阿昔单抗（ReoPro）可改善TIMI血流、冠状动脉峰值血流、梗死区节段收缩功能，降低6月时死亡、再梗死和脑卒中的复合不良事件发生率。（4）直接支架置入：能减少球囊扩张时对病变的机械挤压和碎片脱落，并在支架直接置入后，对病变处的血栓和斑块起支撑作用，以免远端栓塞，减少无再流的发生。（5）血管扩张剂：冠脉内给予维拉帕米、尼可地尔（nicorandil）或腺苷等血管扩张剂均能有效地预防无再流的发生。
