克林霉素的不良反应与用药安全性 《药物不良反应杂志》VOL 5 No.2 P83-87 2003
黄祥①，李军②，郑丽娜③，李勇①（①北京军区总医院，北京 100700；
②东莞市人民医院，广东 东莞 531000；③唐山市妇幼保健院，河北 唐山 063000）
中图分类号：969.3 文献标识码：B 文章编号：
摘要：目的 探讨克林霉素的不良反应（ADR）与其用药安全性。方法 对248例ADR病例按WHO ADR器官/系统类型进行分类后，对本组ADR临床表现、并用药物与ADR的机制以及克林霉素用药安全性进行分析探讨。结果 248例ADR病例症状涉及15个器官/系统类型，前三位是皮肤及其附件损害、胃肠系统损害及中枢和外周神经系统损害。结论 重视克林霉素的合理用药，警惕临床应用中可能因本品的药物相互作用诱发严重ADR的潜在危害性。
关键词：克林霉素；严重不良反应；神经肌肉阻滞；高蛋白结合率；用药安全性
Safety and Adverse Drug Reactions of ClindamycinHUANG xiang, LI jun, ZHENG lina, LI yong
(General Hospital of Beijing Military Command, Beijing 100700)
ABSTRACT:OBJECTIVE:To evaluate the adverse drug reaction(ADR) induced by clindamycin and its safety in use. METHODES:According to the organ/system type recommended by WHO, 248 case with ADRs induced by clindamycin were classified. The ADRs in this series were analysed concerning clinical manifestations, drugs used together, inducing mechanism and the safety of use of clindamycin was discussed. RESULT:13 organs/systems were involved in 248 cases, the most common ADRs were damage of skin and its appendages, digestive system, central and peripheral nervous system. CONCLUSION: Clindamycin should be used rationally and carefully, drug interaction that may induce severe ADRs should be considered.
KEY WORDS: clindamycin; severe adverse drug reaction; neuromuscular blockade; safety of medication.
由于近年来克林霉素引起的不良反应报道增多，本文收集全军及北京地区部分医院248例（260例/次）ADR报告，并结合临床实践，对克林霉素诱发ADR的临床表现，并用药物与严重ADR的发病机制以及临床用药的安全性问题进行分析讨论。
1 资料与方法
1．1 一般资料
收集1998年1月～2002年8月期间，全军（甲组）及北京地区（乙组）临床与克林霉素相关的ADR病例报告共248例（260例/次），年龄15岁～87岁。由于两组病例的统计方法不同，故分组进行分析。
1．2 药物品种及使用情况
全组ADR病例应用的克林霉素包含口服胶囊（盐酸克林霉素）与肌内或静脉用注射剂（主要为克林霉素磷酸酯）共11个品种。盐酸克林霉素胶囊的治疗剂量为：0.15～0.3, tid，口服；肌内或静脉用克林霉素注射剂的治疗剂量为0.3～0.6次-1，8～12h 1次；静滴（少数病例肌内注射）。
1．3 观察方法
260例/次ADR病例（甲、乙两组），按WHO ADR器官/系统类型进行分类，对ADR的临床表现，并用药物与严重ADR的机制以及克林霉素临床用药的安全性问题进行分析讨论。
2 结果
2．1 ADR临床表现类型
260例/次ADR按WHO ADR类型分类，共涉及15个器官/系统类型， 260例/次涉及最多的是皮肤及其附件损害，胃肠系统损害以及中枢和外周神经系统损害，按资料齐全的甲组（见表1）ADR统计分别为皮肤及其附件损害71例次（61.21%）、胃肠系统损害18例次（15.52%）及中枢和外周神经系统损害12例次（10.34%），其他9类型只占15例次（12.93%）。乙组资料不全，2000年1月～2002年6月共报告病例144例，其中2000年39例，2001年58例，2002年1月～6月47例。涉及的主要器官/系统有皮肤及其附件、胃肠系统、中枢和外周神经系统、心血管系统、免疫系统、泌尿系统、呼吸系统、血液系统、肝胆系统、特殊感觉系统和视觉系统等损害。
表1 甲组116例次ADR器官系统类型
ADR器官/系统分类
ADR例次
1998年
1999年
2000年
2001年
2002年（1～8月）
合计
皮肤及其附件损害
4
12
17
13
25
71
胃肠系统损害
1
1
4
3
9
18
中枢和外周神经系统损害
2
2
2
6
12
心血管系统的一般损害
2
2
1
5
其他特殊感觉损害
1
1
2
泌尿系统损害
2
2
肌肉骨骼系统损害
1
1
心率及心律损害
1
1
心外血管损害
1
1
呼吸系统损害
1
1
白细胞和网状内皮系统损害
1
1
血小板和出血凝血障碍
1
1
例数总计
5
16
23
20
40
例次总计（%）
6(5.17)
19(16.38)
26(22.42)
21(18.10)
44(37.93)
116
本组严重ADR表现为顽固腹泻、血尿、呼吸困难、过敏反应伴抽搐以及过敏性休克。以上结果还可看出，克林霉素的ADR病例报告近年来呈上升趋势。如甲组2002年1月～8月ADR报告超过上年度全部ADR报告1倍，乙组2002年1月～6月ADR报告已占上年度全部ADR报告的81.03%。
2．2 既往ADR史
从有既往ADR史资料报告的甲组病例（116例/次）中，有既往ADR史者14例/次（12.07%），分别为：青霉素类过敏7例次，头孢菌素类过敏2例次，磺胺类过敏2例次，过敏药物不详3例次。
2．3 给药途径
两组患者中给药途径资料齐全者109例，分别为口服克林霉素胶囊者25例（22.94%），肌内注射者3例（2.75%）静脉滴注者81例（74.31%）可以看出，其ADR主要发生在静脉注射给药者中。
2．4 合并用药情况
260例/次ADR病例不能排除ADR因果关系的并用药物累计为40个品种共57例次。（见表2和表3）。患者中有克林霉素与庆大霉素、阿米卡星、奈替米星、万古霉素以及华法林等联合用药的病例，在ADR症状类型中，出现呼吸困难、神经肌肉系统受损、中枢神经系统受损及血尿等的表现，如甲组病例中1例49岁男性心脏二尖瓣置换术病人，术后口服华法林抗凝（2.5mg 1/日），因术后切口愈合不佳采用克林霉素常规量静滴抗感染，首日用药当晚即出现血尿，尿常规镜下示红细胞满视野，停用克林霉素后次日血尿消失。
表2 甲组ADR病例并用药物情况
并用药物
例次
并用药物
例次
并用药物
例次
环丙沙星
2
琥乙红霉素
1
硝苯地平
1
甲硝唑
2
万古霉素
1
泼尼松
1
头孢唑啉
1
法华林
1
卡巴克络
1
头孢哌酮
1
布洛芬
1
六味安消
1
头孢哌酮/舒巴坦
1
复方氨基比林
1
小计：14种 16例次
表3 乙组ADR病例并用药物情况
并用药物
例 次
并用药物
例 次
并用药物
例 次
左氧氟沙星
10
阿昔洛韦
1
氨甲环酸
1
奈替米星
2
氯化钾
1
鱼腥草
1
清开灵
2
二甲双胍
1
金果含片
1
头孢曲松
2
右美沙芬
1
金嗓子喉宝
1
阿齐霉素
2
多种氨基酸（18）
1
可愈糖浆
1
对乙酰氨基酚
2
茶碱缓释片
1
急支糖浆
1
多虑平
2
特布他林
1
阿米卡星
1
羧甲司坦
1
头孢呋辛
1
谷胱甘肽
1
阿莫西林
1
硝苯地平
1
小计：26种
41例次
3 讨论
克林霉素是林可霉素7位羟基被氯离子取代的半合成衍生物。两者抗菌谱相同，抗菌活性比后者强4～8倍，本品口服吸收优于林可霉素，诱发腹泻等不良反应（ADR）亦低于林可霉素[1]。克林霉素临床用量增长很快，已逐步取代了林可霉素的位置。不容忽视的是本品的ADR病例报告也在逐年上升，有些甚至危及生命（如神经肌肉阻滞作用在药物相互作用中的严重ADR[2～3]。根据本文的统计分析，我们有如下体会。
3．1 克林霉素的ADR病例报告呈上升趋势。这除了与产品上市量逐年增多有关外，还与近年各级医疗部门对ADR监测工作的重视与加强有关。
3．2 克林霉素的ADR表现。克林霉素引起的ADR主要为皮肤及其附件损害、胃肠系统损害以及中枢神经系统损害，甲组病例中这三个类型占全部ADR例/次的87.07%，其余12个器官/系统类型只占12.93%，本组严重ADR表现为顽固腹泻，血尿，呼吸困难，过敏反应伴抽搐以及过敏性休克等。从临床表现类型来看，其发病机制多数为过敏反应。
3．3临床用药时应注意克林霉素具有神经肌肉阻滞作用。林可霉素与克林霉素都具有神经肌肉阻滞作用，而且其作用点是全方位的，即对突触前、受体、通道及肌肉均具阻滞作用[4]，而与之相比，其他具有神经肌肉阻滞作用如多粘菌素E与四环素仅作用于肌肉部位的阻滞，多粘菌素B虽具有较严重的神经肌肉阻滞作用，但其并无直接通道阻断作用。林可霉素与克林霉素这一药理特性，在联合用药中，尤其是当本类药物与麻醉药、肌松药、镇痛药、催眠药、镇静药与其他中枢神经系统抑制药以及某些抗生素（如氨基糖苷类、万古霉素类）等联合应用时，均可能因其各自的神经肌肉阻滞与中枢抑制作用的累加和协同，出现肌肉松弛加重、呼吸抑制或麻痹，心功能抑制，最后导致呼吸与心跳骤停。有报道临床1例18岁女性因急性阑尾炎，术后静滴林可霉素，滴注结束后病人出现呼吸衰竭、休克导致死亡。本组260例/次ADR病例中，就存在有克林霉素与庆大霉素、阿米卡星、奈替米星以及万古霉素等联合用药的病例，出现了呼吸困难、神经肌肉系统受损及中枢神经系统受损等的ADR严重病例。
3．4克林霉素的高蛋白结合率与某些ADR的发生有关。克林霉素体内血浆蛋白结合率高达92%～94%[2,5]，这表明其游离活性成分＜10%，若本品与一个同为体内蛋白结合率高/较高的药物联合用药，由于蛋白结合竞争性的相互作用，将出现的结局是本品和联合应用的某种药物游离活性成分增加，血药浓度成倍上升，这带来的不仅是药理效用增强而且是毒副作用增加以及ADR发生率上升，若与之联用的是一个用药安全窗口小的高蛋白结合率的药物（如华法林、血浆蛋白结合率98.11%～99.56%）[2]，则其联合用药很可能导致严重出血后果发生。本组病例中与华法林并用引起血尿者，经因果关系分析被认为与克林霉素的高蛋白结合率相关。故临床治疗用药应从病情与药物等多方面因素的影响来制定适宜的个体给药方案，并加强用药中的监护观察，力争减少药物的毒副作用与降低ADR的发生率。
3．5 克林霉素的临床用药与安全性。克林霉素因其对敏感阳性球菌及厌氧菌具有良好的抗菌活性，口服吸收良好（90%），体内分布广泛（脑脊液除外），尤其在骨组织及胆汁中可达高浓度，使用较方便，可供口服、肌内与静滴等用药，且使用方便，无用药前先作皮肤过敏试验的规定，因此颇受临床欢迎。从本文病例统计中可以看出，临床用药安全性与患者的过敏史、给药途径与合并用药密切相关。因此建议，应重视掌握和搞好克林霉素的临床合理用药，严格本品的适应证，了解病人既往用药史、过敏史及目前用药的品种等。一般本品不作首选药，同时应防止剂量过大（一次0.3～0.6g为宜），静脉给药药液浓度不能过高（一次剂量稀释液不少于100ml～200ml），静滴速度一般一次不少于0.5～1h为妥，疗程不宜过长，一般不超过7～10天。在联合用药中要格外重视可能发生的相互作用严重后果，全疗程中应在严密监护观察下用药，并做好ADR的预防观测，一旦发生ADR尤其是危及生命安全的ADR，应即刻停用本品并迅速采取有效的救治措施。
由于近年感染疾病病原菌中阳性球菌所占比例上升，厌氧菌感染日益受到关注等，克林霉素具有较好的临床应用价值，是国家基本药物的品种之一。但要高度重视其不良反应，合理用药，并采取必要防范或救治措施，尽量减少不良反应给人们造成的危害。
参考文献：
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3 Paul Waish. Physicians’ Desk Reference®[M]. 54 Edition. Montvale: Medical Economics Company, 2000:2423
4 陈世铭主编. 药物不良相互作用的临床意义与处理[M]. 第1版. 北京：中国科学技术出版社，
